Estudio de las Metástasis hepáticas de Cáncer colorrectal con rescate quirúrgico en un hospital de tercer nivel.: Identificación de marcadores biológicos pronósticos.

El hígado es un órgano es uno de los órganos donde con mayor frecuencia metastatizan los tumores primarios. El conocimiento, tanto de la etiología como de las formas de presentación de la enfermedad metastásica hepática, es clave para la decisión sobre las diferentes opciones de tratamiento. En términos absolutos, las metástasis son los tumores malignos más frecuentes del hígado. El compromiso metastásico más frecuente en el cáncer colorrectal, después de la invasión ganglionar, es el del hígado. Centrándonos en las MH de origen colorrectal (MHCCR), un 15-20% se presenta en el momento del diagnóstico del tumor primario o como hallazgo incidental de la cirugía (sincrónicas). El resto de las metástasis aparecen en un 35-50% de los operados durante el seguimiento (metacrónicas). El objetivo de la cirugía resectiva de las MH de origen colorrectal (MHCCR), es la extirpación o resección hepática (RH) de todas las lesiones hepáticas con un margen libre de tumor siempre que se pueda conseguir la resección R0, con baja morbimortalidad, sin poner en peligro la vida del paciente, bien sea por insuficiencia hepática o por las complicaciones postoperatorias. Con la resección quirúrgica de las MHCCR, en pacientes seleccionados, se obtienen supervivencias a los 5 años del 25% al 40%, mientras que sin tratamiento la supervivencia es menor del 2%. Nos hemos planteado evaluar si en nuestra serie de pacientes con metástasis hepáticas resecadas de origen colorrectal, las cifras globales de supervivencia y supervivencia libre de enfermedad, están en consonancia con las de la mayoría de los autores. También, detectar factores pronósticos preoperatorios, dependientes de la propia resección hepática y postperatorios significativos (histológicos, inmunohistoquímicos, etc.) en cuanto a supervivencia y supervivencia libre de enfermedad (recurrencia hepática o/y extrahepática), en pacientes con metástasis hepáticas resecadas de origen colorrectal. Se han recogido con carácter retrospectivo, los datos de 100 pacientes consecutivos desde el 16 de Enero de 2004 sometidos a cualquier tipo de resección hepática (127 RH), como consecuencia de la presencia de metástasis hepáticas provenientes de adenocarcinoma colorrectal primario, todo ello, dentro de la Unidad de Cirugía Hepatobiliopancreática perteneciente al Servicio de Cirugía General y del Aparato Digestivo del Hospital Universitario Miguel Servet de Zaragoza y de su subsecuente seguimiento ambulatorio justo un año más tarde, para poder obtener de este modo, un seguimiento mínimo de los pacientes de al menos un año.  Tras valorar todos los parámetros se realizó una codificación general con 84 variables en 13 apartados fundamentales: Datos de filiación del paciente, datos del CCR inicial, quimioterapia (QT) postcolectomía, quimioterápicos, resultados, datos del diagnóstico de las MH, estudio radiológico tumor, datos de la RH y del tratamiento local adicional, datos del seguimiento postoperatorio, datos de la afectación extrahepática y datos histológicos e inmunohistoquímicos de la enfermedad hepática. Hemos empleado el programa estadístico SPSS® versión 15.0 y hemos asumido un nivel de significanción α del 0.05. Para los valores cuantitativos, hemos calculado las mediadas de tendencia central (media [X] y mediana) y las medidas de dispersión (desviación típica, desviación estándar [de] y varianza). Los resultados obtenidos se expresarán habitualmente con un intervalo de confianza (IC) del 95% para el valor de la media. Para las variables cualitativas, expresaremos sus valores absolutos de frecuencias, así como sus porcentajes. En cuanto a la estadística inferencial, para la comparación entre variables cuantitativas con una distribución normal, hemos usado, dependiendo de si la comparación era de dos o más medias, el Test t de Student-Fisher y análisis de la varianza (ANOVA) respectivamente. Respecto a las variables cualitativas, las comparaciones han sido establecidas mediante la utilización del Test de Chi cuadrado. Presentaremos los resultados de los factores pronósticos de supervivencia estadísticamente significativos (según el análisis multivariante), seleccionados con la razón de riesgo de cada categoría (odds ratio [OR]) y su IC del 95%. En nuestra serie hemos realizado las curvas de supervivencia o de Kaplan-Meier para analizar la Supervivencia actuarial tras la colectomía 1-3-5 años: 99-69-39%; la Supervivencia actuarial tras la hepatectomía 1-3-5 años: 92-48-30% y la Supervivencia libre enfermedad tras la primera hepatectomía 1-3-5 años: 85-42-24%, respectivamente. Aunque nuestro tamaño muestral es proporcional y uniforme en lo referente a las características sociodemográficas (edad, sexo, etc.) de la cohorte estudiada y hemos tenido un número creciente de hepatectomías durante estos últimos años, somos muy conscientes de que la principal limitación que tiene nuestro estudio, es la potencia por dicho tamaño muestral, por lo que debemos de tener en cuenta, que algunos resultados que en principio no son significativos, si que muestran tendencias a tener en cuenta. El manejo de estos enfermos se ha llevado a cabo dentro de un equipo multidisciplinar en el comité de tumores hepáticos de nuestro hospital creado en el año 2002. La edad fue 64±10 (38-86) años y en cuanto al sexo, hemos obtenido una mayoría de varones (57% hombres vs 43% mujeres).  Aunque en nuestro hospital se cumplen los criterios de screening para el CCR en la población, para nosotros la sincronicidad fue del 37%, porque se diagnostican más CCR en fases avanzadas N1 o N2, correlacionándose este hecho con la presencia de metástasis hepáticas. En nuestro caso obtuvimos un 63% de MH metacrónicas. La QT neoadyuvante nos ha permitido rescatar al 36% de los enfermos con RH de nuestra serie. En la mayoría de nuestros pacientes se utilizó ecografía intraoperatoria (98%). Se realizaron 127 RH; en 100 pacientes, 1 RH; en 22 pacientes con recidiva hepática, 22 rehepatectomías; de éstos, 4 pacientes experimentaron segundas rehepatectomías y a un paciente se le realizó hasta una tercera rehepatectomía. En ningún paciente se realizó la RH por laparoscopia. Se han realizado más RH mayores, con número de segmentos 3±1 (1-6). En 22 casos se agregó RF intraoperatoria para completar la resección R0. La estancia media hospitalaria fue de 12±6 (5-37) días, lo que indica una buena gestión según los indicadores hospitalarios. De la totalidad de los pacientes, el 27% presentaron alguna complicación postoperatoria “menor” o grados I y II de la Clasificación de Clavien y Dindo y, tan sólo, el 13% del total de los enfermos, presentaron complicaciones “mayores” o grados III y IV de la Clasificación de Clavien y Dindo (fue necesario reintervenir por sangrado a 4 pacientes en el postoperatorio inmediato). No obstante, hemos de destacar que nuestra tasa de mortalidad (grado V de la Clasificación de Clavien y Dindo) a los 30 días ha sido nula. Un margen de resección <1 cm. se ha relacionado con un mayor número de recidivas locales para otros autores, si bien, para estos mismos grupos, se correlaciona con una menor supervivencia. La presencia de microsatélites (17% de los pacientes), se ha relacionado con las recurrencias en la línea de corte, muy frecuentes cuando el borde de resección es <5 mm. Hemos obtenido un crecimiento infiltrante en el 57% de nuestros pacientes, y un crecimiento expansivo en el 43%. En cuanto al tamaño de las MH, considerando las dimensiones de la MH principal, no han sido considerados como factor de mal pronóstico. El tipo histológico más frecuente fue el convencional (92%) y con buen o nivel medio en cuanto al grado de diferenciación tumoral, el 91% de las muestras resecadas. 53 pacientes tuvieron un valor umbral de corte estadístico para la p53>10% y 34 tuvieron un valor umbral de corte estadístico para la p53<10%, en nuestra serie; 73 pacientes fueron Ki-67 altos, y 34 fueron considerados Ki-67 bajos; 27 pacientes fueron CD133 positivos, y 64 fueron considerados CD133 negativos; 50 pacientes fueron CD44 positivos, y 39 fueron considerados CD44 negativos; 40 pacientes fueron CD166 positivos, y 46 fueron considerados CD166 negativos, en nuestra serie. En nuestra serie de pacientes con MHCCR, las cifras globales de supervivencia y supervivencia libre de enfermedad han estado en consonancia con las de la mayoría de los autores, si bien nuestro tamaño muestral es pequeño comparándolo con otras series, lo que limita la potencia de los resultados. La irresecabilidad inicial de las metástasis hepáticas, ha sido factor de mal pronóstico significativo sobre la supervivencia y sobre supervivencia libre de enfermedad. Por otro lado, la edad superior a 65 años, el grado de sincronicidad de las metástasis hepáticas con el cáncer colorrectal inicial, y un intervalo libre de enfermedad menor a 24 meses tras la colectomía, han sido factores de mal pronóstico significativos sobre la supervivencia libre de enfermedad. La realización de una hepatectomía mayor (más de 2 segmentos hepáticos), ha sido factor de mal pronóstico significativo sobre la supervivencia. La rehepatectomía y la recidiva extrahepática, han sido factores pronósticos significativos sobre la supervivencia y sobre supervivencia libre de enfermedad. Por otro lado, un intervalo libre de enfermedad menor a 24 meses tras la hepatectomía, ha sido un factor de mal pronóstico significativo sobre la supervivencia. Un margen de resección inferior a 10 mm., la presencia de microsatelitosis por encima de 5 mm. respecto del margen de resección y un grado de diferenciación tumoral poco diferenciado/indiferenciado, han sido factores de mal pronóstico significativos sobre la supervivencia libre de enfermedad. Hemos podido encontrar tendencias muy llamativas en cuanto a una mayor supervivencia a 3 y 5 años, en aquellos pacientes que presentaban un margen tumoral expansivo frente a infiltrante y un número de metástasis menor de 3, respectivamente. Sin embargo, no hemos podido demostrar que los marcadores inmunohistoquímicos estudiados (p53, Ki-67, CD133, CD44 y CD166), hayan sido factores de mal pronóstico significativos sobre la supervivencia y sobre la supervivencia libre de enfermedad. No obstante, hemos podido encontrar tendencias muy llamativas en cuanto a una mayor supervivencia a 5 años, en aquellos pacientes que presentaban tumores pobres en marcadores de célula madre CD133 y CD166. El tiempo de demora entre la decisión de indicación quirúrgica por parte del Comité de Tumores y la programación quirúrgica por parte de nuestro servicio ha sido breve. De igual modo, hemos obtenido una estancia media satisfactoria, con una morbilidad postoperatoria aceptable de acuerdo con la de la mayoría de los autores y una mortalidad nula, por lo que la gestión hospitalaria dentro del proceso asistencial que se ofrece a este tipo de pacientes, ha sido eficiente. Para concluir, hemos aportado todos los resultados obtenidos a registros tanto nacionales como internacionales.